第二，SMN1基因替代疗法：由腺相关病毒（AAV）介导的SMN1基因替代疗法，以纠正SMN1基因缺陷，恢复全功能SMN蛋白的表达，其中诺华研发的基因疗法 Zolgensma（即图中的AVXS-101）已经上市；
第三，其他治疗方法：神经保护药物（如Olesoxime）、靶点作用于肌肉的小分子药物（如CK-2127108、SRK-015等）、干细胞移植治疗等，目前尚处于临床研究阶段 。
图3 SMA的治疗方法
下面对已经上市的三种S百思特网MA治疗药物做简要介绍：
1. Spinraza
Spinraza（nusinersen）是首个获得FDA批准用于SMA治疗的药物，通过鞘内注射给药，2016年12月在美国上市，2019年2月在中国内地上市，中文通用名为诺西那生钠注射液 。
Spinraza属于反义寡核苷酸（Antisense oligonucleotide，即ASO）的一种（分子结构见图4） 。ASO是人工合成的短链核酸序列，长度为8到 50个碱基对，可以选择性地与信使RNA（mRNA）结合，从而影响 RNA 翻译启动或改变外显子剪接 。作为剪切修饰剂，Spinraza可增加 SMN2基因外显子7的翻译剪接，上调全长SMN蛋白的表达 。
图4 Spinraza的分子结构（分子式C234H323N61O128P17S17Na17，分子量7501.0道尔顿）
由于反义寡核苷酸分子量较大，不易透过血脑屏障，因此仅能通过鞘内注射给药 。鞘内注射是指通过腰穿将药物直接注入蛛网膜下腔，从而使药物弥散在脑脊液中，并很快达到有效的血药浓度 。这种给药方式非常复杂，操作繁琐，给患者带来很大的痛苦，同时反复穿刺易造成再次感染的机会 。
在美国，Spinraza每次鞘内注射花费12.5万美元，且必须终生进行；药物治疗开始于3个月内的4次注射，在之后的维持治疗中每4个月注射一次 。按每次注射12.5万美元计算，第一年的6次注射须花费75万美元，后续每年支出37.5万美元，还不包括住院费用 。
Spinraza在中国获批上市后，最初的定价是70万/针，后降价至55万/针，远远超出了患儿家庭的承受能力，在社会舆论上掀起轩然大波 。在刚刚结束的2021年度医保谈判中，Spinraza大幅度降价94%至3.3万/针，创本轮谈判降幅之最 。按医保平均支付比例70%计算，Spinraza的自付标准为1万/针，患者的年治疗支出降到了10万元以下，充分体现了国家对罕见病药物的重视和对罕见病患者的关怀 。Spinraza壮士断腕的决心从何而来，下文详细分析 。
2. Zolgensma
Zolgensma（onasemnogene abeparvovec）是第二个获得FDA批准用于治疗SMA的治疗手段，通过单次静脉注射，2019年5月在美国上市 。
Zolgensma 属于基因替代疗法的一种 。基因替代疗法是通过病毒载体将外源性基因导入宿主体内，使外源性基因在宿主细胞内表达目的蛋白，从而达到治疗疾病的目的 。腺相关病毒载体（Adeno-associated virus，即AAV）是一种常见的小型非致病性病毒，靶向运动神经元和星形胶质细胞，可有效传染整个中枢神经系统，其中，AAV中的一种亚型—自身互补型腺相关病毒9（self-complementary adeno-associated virus 9，即scAAV9），可以透过血脑屏障，通过静脉注射导入宿主体内，且不整合至宿主基因组，安全性较高 。
由 scAAV9 介导的SMN1 基因替代疗法Zolgensma是治疗脊髓性肌萎缩症最合理、最有效的方法之一，FDA将其列为“突破性疗法”，其主要优势在于仅通过单次静脉注射即可获得终身临床疗效，它将拷贝的SMN1基因传递到肌肉细胞，使得基因改造后的肌肉细胞能够持续产生全长SMN蛋白，从而恢复患者的正常肌肉功能 。Zolgensma能够穿过血脑屏障，避免了鞘内注射 。
Zolgensma是目前全球市场上定价最高的一次性治疗药物，在美国每针212.5万美元 。上市后，由于定价极其昂贵，引起社会极大争议 。诺华根据市场反馈迅速调整了支付方案，分五年按实际疗效支付，每年支付40万美元，与Spinraza基本相当 。
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