黑死病肆虐而来的时候 ， 生活在14世纪的民众还没有现代技术可用 。因此 ， 他们对传染病病因的解释往往是基于迷信与恐惧 ， 而非理性 。他们想要有人或事成为替罪羊 ， 这样他们就可以摆脱自己任何“导致”这种流行病的干系 。一些人认为是地震或彗星等自然现象把鼠疫带到地球上来 ， 或者是行星排列的方式导致了灾难 。对病灾降临最广为流传的解释是上帝对人类罪孽的惩罚 。德穆西在描述蒙古军队围攻卡法城时就清楚地说明了这一信仰：“天堂如下雨般把箭射向人间 ， 射灭了鞑靼人的傲气 。”蒙古人企图对信奉基督教的意大利人不利 ， 上帝就用黑死病作为武器来制止他们 。
上帝对不义者的惩罚是有意义的 ， 直到鼠疫莫名其妙地把愤怒转向基督徒自己 。人们来到教会寻求神的指示 ， 神父向他们的羊群提供忏悔和预防疾病的指示 。大家纷纷去祈祷、举办宗教仪式、在门柱上放十字架 ， 朝觐圣人的神龛 。一些人甚至用更极端的忏悔形式来安抚上帝 ， 被称为“鞭笞者”的人在村子间穿梭 ， 用铁链和带着钉子的鞭子鞭打自己 ， 直到流血为止 。他们会带领公众游行 ， 在游行中惩罚自己 ， 试图亲自承担上帝对人类的惩罚（就像人们认为的耶稣所做的那样） 。其实 ， 鞭笞者并没有让鼠疫停止 ， 反而加速了它的传播 ， 因为感染的跳蚤跟着他们游街串巷 。因此 ， 尽管有形形色色的忏悔和赎罪的措施 ， 虔诚的基督教徒们和他们的神职人员们仍以前所未有的速度死去 。
由于神职人员在照顾病者方面承担重要角色 ， 因此他们在鼠疫中的死亡率很高 。一位同时代的观察者写道：“在阿维尼翁的英国奥斯汀托钵僧中 ， 无一人幸存……在玛格罗那 ， 160个修士中仅7人活了下百思特网来……在马赛 ， 方济各会的修士无一幸存下来讲述这个故事 。”如果说上帝连他所挑选的祭司都不爱惜 ， 那么对其他广大众生而言 ， 又意味着什么呢？对很多人而言 ， 这似乎是上帝放弃了人类 ， 没有什么可以减轻他的愤怒 。在威廉姆朗格兰（William Langland）的诗句里：“现在的上帝聋了 ， 听不到我们的声音 ， 祈祷也无力阻止鼠疫 。”人们普遍的反应是对教会失去了信任 ， 因此离开教会的人数创下了纪录 。
从长远来看 ， 鼠疫对天主教会的影响同样是灾难性的 。首先且可能最重要的是 ， 神职人员的大量减少导致了高级别教会人员的空缺 。为了快速填补这个空缺 ， 教会不得不降低标准 ， 雇用比他们的前辈受教育程度低、奉献精神脆弱以及训练少的教士 。结果是教会内部出现了滥用职权和腐败行为的增加 。宗教改革者马丁路德（Martin Luther）揭露了一种在接下来的一个世纪里更为常见的滥用权力行为 ， 那就是出售赎罪券 。赎罪券是一种赎罪的形式 ， 是为了弥补已经被上帝宽恕的罪过 。一般来说 ， 忏悔可以是长时间的祈祷、斋戒、提供服务或帮助穷人 。然而 ， 一些腐败的神职人员开始利用这些赎罪券作为一种方式 ， 向教区教民勒索大笔钱财 ， 其想法是 ， 让他们立刻为自己的罪孽付钱 ， 不然就有下炼狱的可能 。可以理解的是 ， 教会中的许多人对鼠疫后神职人员的这种腐败行为和其他滥用行为感到厌恶 。
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